Contaminación cruzada entre productos: límites de exposición permitida y verificación en producto

Fundamento

El límite se construye desde la toxicología: un profesional calificado establece la exposición diaria permitida del principio activo a partir de sus datos preclínicos y clínicos, tomando el efecto adverso más sensible y aplicando factores de ajuste por especie, por variabilidad entre individuos, por duración del estudio y por gravedad del efecto. De esa exposición diaria permitida, de la dosis diaria máxima del producto siguiente y de los tamaños de lote y superficies compartidas se calcula el límite de residuo admisible por superficie y por unidad de producto. La verificación analítica se hace por dos vías: el hisopado de superficies, que se recuperan con un solvente y se analizan, con la recuperación del hisopado determinada previamente sobre el mismo material de superficie, ya que sin ese dato el resultado no se puede interpretar; y el análisis del enjuague final, que cubre superficies inaccesibles pero diluye mucho. La determinación se hace por cromatografía líquida acoplada a masas cuando el límite es bajo, o por carbono orgánico total cuando se busca un indicador inespecífico que además detecta residuos de detergente. En productos de alta potencia y en betalactámicos, cuyo criterio es de ausencia por el riesgo de sensibilización, los métodos deben llegar a niveles muy bajos y las instalaciones suelen ser dedicadas por norma.

Analito (qué se mide)

Residuo del producto anterior en el siguiente, expresado frente al límite basado en la exposición diaria permitida

Matriz (en qué muestra)

Equipos e instalaciones compartidas entre productos; superficies tras la limpieza; enjuagues finales; primer producto fabricado tras un cambio; instalaciones que producen hormonas, citostáticos o betalactámicos; plantas multiproducto

Equipamiento necesario¿Dónde lo compro?

Cromatógrafo líquido acoplado a espectrometría de masas en tándem; analizador de carbono orgánico total; espectrofotómetro; balanza analítica; superficies de referencia del mismo material que el equipo; concentrador.

Reactivos¿Dónde lo compro?

Solventes de recuperación y cromatográficos; patrones de los principios activos; patrones de carbono orgánico total; detergentes usados en planta como patrón; agua de calidad reactivo.

Material de laboratorio¿Dónde lo compro?

Hisopos validados y sus tubos; plantillas de área definida; frascos de enjuague; viales de inyección; matraces aforados.

Consumibles¿Dónde lo compro?

Hisopos; solventes y patrones; viales; guantes; frascos.

Unidad

kg/m² · exposición diaria permitida (µg/día) · límite de residuo por superficie (µg/cm²) · residuo hallado por hisopado (µg/cm²) · residuo en el enjuague (µg/mL) · recuperación del hisopado (%)

Rango de referencia

El límite se calcula producto por producto y varía en órdenes de magnitud: un antihipertensivo común admite residuos muy superiores a los de un citostático o una hormona, cuyos límites llegan a fracciones de microgramo por centímetro cuadrado

Norma que lo exige

Las buenas prácticas de fabricación, que exigen prevenir la contaminación cruzada y validar la limpieza; las guías internacionales sobre establecimiento de límites basados en la salud para su uso en instalaciones compartidas, que reemplazaron el criterio tradicional; las disposiciones de la autoridad regulatoria sobre plantas multiproducto y sobre productos que exigen instalaciones dedicadas; los procedimientos de validación de limpieza de la planta

Norma que describe la técnica

Las guías internacionales sobre establecimiento de límites de exposición basados en la salud para el uso en instalaciones compartidas; las guías sobre validación de limpieza y sobre determinación de la recuperación de hisopado; los capítulos de las farmacopeas de referencia sobre carbono orgánico total; los procedimientos validados de la planta

Edición y vigencia de la norma

Guías internacionales sobre límites basados en la salud vigentes; buenas prácticas de fabricación vigentes

Volumen de muestra

No destructivo para el equipo; se hisopan áreas definidas y se toman volúmenes del enjuague final

Conservación y transporte

Los hisopos se guardan refrigerados en su tubo cerrado y se procesan dentro del plazo que se validó, porque el analito se degrada o se adsorbe en el material del hisopo; ese plazo se determina y se documenta. Los puntos de hisopado se eligen por evaluación de riesgo, priorizando los de peor acceso a la limpieza, y se registran con un esquema del equipo. La recuperación del hisopado se determina sobre el mismo material y con la misma técnica y el mismo operador, ya que varía de manera importante entre superficies y entre personas. Se guarda una porción del enjuague como contramuestra.

Límite de detección típico

Determinado por el método y por el límite: en productos de alta potencia se requieren límites de cuantificación del orden de nanogramos por hisopo

Incertidumbre típica

Del orden del 15 al 30 % relativo, dominada por la recuperación del hisopado, que se aplica como corrección declarada

Área

Farmacéutico; Higiene y seguridad

Fecha de última actualización: 10/9/2026