Control de impurezas mutagénicas en principios activos según la guía armonizada

Fundamento

El enfoque combina evaluación y análisis. Primero se enumeran todas las impurezas reales y potenciales de la ruta: materias primas, reactivos, catalizadores, intermediarios, subproductos y productos de degradación. Cada una se somete a una evaluación de mutagenicidad: se busca información experimental de ensayos de mutagenicidad bacteriana, y si no la hay se aplica una predicción por dos sistemas complementarios de relación estructura actividad, uno basado en reglas de alertas estructurales y otro estadístico, con revisión de un experto. Con eso las impurezas se clasifican en cinco clases, desde las de mutagenicidad conocida y carcinogenicidad demostrada, que tienen límites específicos por compuesto, hasta las sin alerta estructural, que se controlan como impurezas comunes. Para las mutagénicas sin datos de carcinogenicidad se aplica el umbral de preocupación toxicológica, que fija una ingesta diaria aceptable a partir de la cual se calcula el límite en el producto según la dosis y la duración del tratamiento. Después viene la parte analítica: se desarrollan y se validan métodos capaces de cuantificar al treinta por ciento del límite, en general por cromatografía acoplada a espectrometría de masas, y se demuestra el control por análisis del producto o, mejor, por un argumento de purga que muestra que el proceso elimina la impureza con un margen amplio, lo que evita ensayar de rutina.

Analito (qué se mide)

Impurezas con alerta estructural, reactivos de síntesis, intermediarios y sus productos, y el control aplicado a cada una

Matriz (en qué muestra)

Principios activos de síntesis y sus intermediarios; medicamentos con impurezas potencialmente mutagénicas; materias primas de proveedores nuevos; productos con cambio de ruta sintética; productos en desarrollo; expedientes de registro

Equipamiento necesario¿Dónde lo compro?

Cromatógrafos líquido y gaseoso acoplados a espectrometría de masas en tándem y de alta resolución; equipo de derivatización; concentrador con nitrógeno; balanza analítica; acceso a programas de predicción de mutagenicidad por relación estructura actividad.

Reactivos¿Dónde lo compro?

Patrones de las impurezas evaluadas; patrones internos; solventes de calidad para espectrometría de masas; agentes de derivatización; soluciones amortiguadoras.

Material de laboratorio¿Dónde lo compro?

Viales de inyección; matraces aforados; filtros; cartuchos de extracción; jeringas.

Consumibles¿Dónde lo compro?

Solventes y patrones; viales y filtros; guantes; gases.

Unidad

kg/kg · clase asignada a cada impureza · límite calculado (ppm o µg/día) · resultado analítico o justificación de purga · factor de purga estimado · duración de tratamiento considerada

Rango de referencia

El umbral de preocupación toxicológica corresponde a una ingesta de 1,5 µg por día para tratamientos prolongados, con valores mayores para tratamientos cortos según la escala de la guía; las impurezas de la primera clase tienen límites propios y más bajos

Norma que lo exige

La guía internacional armonizada sobre evaluación y control de impurezas de ADN reactivas en productos farmacéuticos para limitar el riesgo carcinogénico potencial; las disposiciones de la autoridad regulatoria sobre el contenido del expediente de registro de principios activos; la Farmacopea Argentina en sus capítulos de impurezas; las buenas prácticas de fabricación de principios activosnorma argentina

Norma que describe la técnica

La guía internacional armonizada sobre impurezas mutagénicas, con su sistema de clasificación en cinco clases, sus límites por umbral de preocupación toxicológica y sus criterios de control; las guías de las agencias sobre predicción por relación estructura actividad; los capítulos de las farmacopeas de referencia sobre sustancias relacionadas y sobre métodos de trazasnorma argentina

Edición y vigencia de la norma

Guía internacional armonizada sobre impurezas mutagénicas vigente; farmacopeas de referencia en sus ediciones vigentes

Volumen de muestra

Destructivo. De 0,1 a 1 g de principio activo por determinación

Conservación y transporte

Las impurezas mutagénicas suelen ser reactivas: los halogenuros de alquilo, los ésteres sulfónicos y los epóxidos se hidrolizan en horas en presencia de agua, de modo que las soluciones patrón y las muestras se preparan en solventes anhidros, se guardan en frío y se analizan enseguida; una demora da resultados falsamente bajos que después no se pueden defender. La muestra sólida se guarda seca y cerrada. Se corren la recuperación por agregado conocido y un patrón de control en cada tanda. Toda la evaluación, incluidas las predicciones y la opinión del experto, se documenta y se archiva junto con los datos analíticos.

Límite de detección típico

El método debe cuantificar al 30 % del límite, lo que en la práctica significa límites de detección del orden de fracciones de parte por millón

Incertidumbre típica

Del orden del 15 al 30 % relativo en el nivel del límite, lo que se considera al fijar el criterio de aceptación

Área

Farmacéutico; Toxicología

Fecha de última actualización: 10/9/2026