Estudios de compatibilidad entre principio activo y excipientes en preformulación

Fundamento

Se preparan mezclas binarias del principio activo con cada excipiente candidato en la proporción en que van a estar en la formulación, o en una proporción que exagere el contacto, con y sin agregado de humedad, y se someten a condiciones de estrés: temperatura elevada, humedad alta y luz, durante períodos de días a semanas. Las mezclas se analizan a los tiempos definidos por cromatografía líquida con detección por arreglo de diodos, que cuantifica el principio activo remanente y revela la aparición de productos de degradación, y por espectrometría de masas cuando hay que identificarlos. En paralelo se aplican técnicas térmicas de tamizaje rápido: la calorimetría diferencial de barrido sobre la mezcla muestra si la endoterma de fusión del principio activo se desplaza, se ensancha o desaparece, lo que indica interacción o formación de una fase nueva, con la advertencia de que el propio calentamiento puede provocar reacciones que no ocurrirían a temperatura ambiente, así que un resultado térmico anómalo se confirma por vía cromatográfica. La calorimetría isotérmica de conducción mide el flujo de calor de la mezcla a temperatura constante y detecta reacciones muy lentas con enorme sensibilidad y sin forzar. La espectroscopía infrarroja y la difracción de rayos X de polvo revelan interacciones en estado sólido y cambios de forma cristalina. El conjunto ordena los excipientes de más a menos compatibles y explica la causa cuando hay un problema.

Matriz (en qué muestra)

Mezclas binarias de principio activo y excipiente en desarrollo; formulaciones prototipo; productos con cambio de excipiente o de proveedor; formulaciones con problemas de estabilidad; principios activos nuevos; preformulación

Equipamiento necesario¿Dónde lo compro?

Cromatógrafo líquido con arreglo de diodos y acoplado a masas; calorímetro diferencial de barrido; calorímetro isotérmico de conducción; difractómetro de rayos X de polvo; espectrómetro infrarrojo; cámaras de estabilidad y de fotoestabilidad; balanza analítica; mezclador de pequeña escala.

Reactivos¿Dónde lo compro?

Patrones de referencia del principio activo y de sus impurezas conocidas; excipientes candidatos; solventes cromatográficos; sales para generar humedades relativas definidas.

Material de laboratorio¿Dónde lo compro?

Viales de vidrio con cierre; cápsulas de calorimetría; portamuestras de difracción; matraces aforados; espátulas; desecadores.

Consumibles¿Dónde lo compro?

Solventes y patrones; viales y cápsulas; guantes; sales de humedad.

Unidad

1 · principio activo remanente en cada mezcla (%) · productos de degradación formados y su nivel · desplazamiento de la endoterma de fusión (°C) · flujo de calor isotérmico (µW/g) · cambios en el patrón de difracción

Rango de referencia

Se considera compatible un excipiente que no produzca una pérdida de principio activo ni una aparición de impurezas mayores que las del control del principio activo solo sometido al mismo estrés; el criterio se fija en el diseño del estudio

Norma que lo exige

Las guías internacionales armonizadas sobre desarrollo farmacéutico, que exigen justificar la elección de los excipientes y demostrar la comprensión de la formulación; las disposiciones de la autoridad regulatoria sobre el expediente de registro; las buenas prácticas de fabricación en cuanto al control de cambios de excipiente o de proveedor; los procedimientos de desarrollo del laboratorio

Norma que describe la técnica

Las guías internacionales armonizadas sobre desarrollo farmacéutico y sobre estudios de estabilidad; los capítulos de las farmacopeas de referencia sobre análisis térmico y sobre difracción de rayos X de polvo; la literatura y las guías de las asociaciones de excipientes sobre estudios de compatibilidad; los procedimientos validados del laboratorio

Edición y vigencia de la norma

Guías internacionales armonizadas sobre desarrollo farmacéutico vigentes; farmacopeas de referencia en sus ediciones vigentes

Volumen de muestra

Destructivo. Unos pocos cientos de miligramos por mezcla y por punto, que es justamente la ventaja del método en preformulación

Conservación y transporte

Las mezclas se preparan con el principio activo y los excipientes en el mismo estado en que van a usarse, con su humedad y su forma cristalina reales, y se guardan en viales cerrados salvo en las condiciones de humedad, donde se dejan abiertos dentro de un desecador con la sal correspondiente. Se corre siempre el principio activo solo y cada excipiente solo sometidos al mismo estrés, porque sin esos controles no se puede atribuir la degradación a la interacción. Se registran las condiciones exactas y los tiempos, y se conservan las muestras hasta cerrar el informe.

Límite de detección típico

El método cromatográfico detecta pérdidas del principio activo desde el 0,5 al 1 % y la aparición de impurezas desde el 0,05 %

Incertidumbre típica

Del orden del 2 al 5 % relativo en la valoración; las conclusiones se expresan como orden de compatibilidad más que como valores absolutos

Área

Farmacéutico; Química analítica

Fecha de última actualización: 10/9/2026