Impurezas mutagénicas en principios activos según la guía armonizada

Fundamento

Cada impureza se busca con el método que su química permita —cromatografía líquida o gaseosa con masas en tándem, con derivatización cuando hace falta— al nivel que fija el umbral de preocupación toxicológica. Antes del laboratorio hay un paso que decide el alcance: la evaluación de la ruta de síntesis y la predicción de mutagenicidad por estructura, que define qué hay que medir. Estas impurezas suelen ser reactivas: los halogenuros de alquilo, los ésteres sulfónicos y los epóxidos se hidrolizan en horas con humedad, de modo que patrones y muestras se preparan en solventes anhidros y se analizan enseguida. Una demora da un resultado bajo que parece conforme.

Analito (qué se busca)

Impurezas mutagénicas

Matriz (en qué muestra)

Principios activos de síntesis y sus intermediarios; medicamentos con impurezas potencialmente mutagénicas; materias primas de proveedores nuevos; productos con cambio de ruta sintética; productos en desarrollo; expedientes de registro

Equipamiento necesario¿Dónde lo compro?

Cromatógrafos líquido y gaseoso acoplados a espectrometría de masas en tándem y de alta resolución; equipo de derivatización; concentrador con nitrógeno; balanza analítica; acceso a programas de predicción de mutagenicidad por relación estructura actividad.

Proveedores de Balanzas y pesaje · Espectrometría de masas.

Reactivos¿Dónde lo compro?

Patrones de las impurezas evaluadas; patrones internos; solventes anhidros de calidad para espectrometría de masas; agentes de derivatización.

Proveedores de Reactivos y solventes · Espectrometría de masas.

Material de laboratorio¿Dónde lo compro?

Viales de inyección; matraces aforados; filtros; cartuchos de extracción; jeringas; soluciones preparadas en solvente anhidro y guardadas en frío.

Proveedores de Reactivos y solventes · Material de vidrio.

Consumibles¿Dónde lo compro?

Solventes y patrones; viales y filtros; guantes; gases.

Proveedores de Reactivos y solventes.

Unidad

kg/kg · clase asignada a cada impureza · límite calculado (ppm o µg/día) · resultado analítico o justificación de purga · factor de purga estimado · duración de tratamiento considerada

Rango de referencia

El umbral de preocupación toxicológica es de 1,5 microgramos por día, y se convierte en un límite en partes por millón según la dosis del medicamento

Norma que lo exige

La guía internacional armonizada sobre evaluación y control de impurezas de ADN reactivas en productos farmacéuticos para limitar el riesgo carcinogénico potencial; las disposiciones de la autoridad regulatoria sobre el contenido del expediente de registro de principios activos; la Farmacopea Argentina en sus capítulos de impurezas; las buenas prácticas de fabricación de principios activosnorma argentina

Norma que describe la técnica

La guía internacional armonizada sobre impurezas mutagénicas, con su sistema de clasificación en cinco clases, sus límites por umbral de preocupación toxicológica y sus criterios de control; las guías de las agencias sobre predicción por relación estructura actividad; los capítulos de las farmacopeas de referencia sobre sustancias relacionadas y sobre métodos de trazasnorma argentina

Edición y vigencia de la norma

Guía internacional armonizada sobre impurezas mutagénicas vigente; farmacopeas de referencia en sus ediciones vigentes

Volumen de muestra

Destructivo. De 0,1 a 1 g de principio activo por determinación

Conservación y transporte

Las impurezas mutagénicas suelen ser reactivas: los halogenuros de alquilo, los ésteres sulfónicos y los epóxidos se hidrolizan en horas en presencia de agua, de modo que las soluciones patrón y las muestras se preparan en solventes anhidros, se guardan en frío y se analizan enseguida; una demora da resultados falsamente bajos que después no se pueden defender. La muestra sólida se guarda seca y cerrada. Se corren la recuperación por agregado conocido y un patrón de control en cada tanda. Toda la evaluación, incluidas las predicciones y la opinión del experto, se documenta y se archiva junto con los datos analíticos.

Límite de detección típico

El método debe cuantificar al 30 % del límite, lo que en la práctica significa límites de detección del orden de fracciones de parte por millón

Incertidumbre típica

Del orden del 15 al 30 % relativo en el nivel del límite, lo que se considera al fijar el criterio de aceptación

Área

Farmacéutico; Toxicología

Fecha de última actualización: 1/10/2026

Ficha N.º 3837 · ¿Ves algo para corregir? Escribinos