Solubilidad de equilibrio y velocidad de disolución intrínseca de principios activos

Fundamento

La solubilidad de equilibrio se determina por el método de agitación en frasco: se agrega un exceso de sólido a un volumen conocido del medio, se agita a temperatura controlada hasta alcanzar el equilibrio, se verifica que quede sólido sin disolver, se separa la fase líquida por centrifugación o por filtración con material que no adsorba el analito, y se valora por cromatografía. El ensayo se repite en medios de varios pH que cubren el rango fisiológico y en los medios biorrelevantes que simulan el contenido gástrico e intestinal en ayunas y tras la comida, con sales biliares y fosfolípidos, cuyos resultados son mucho más predictivos para fármacos lipofílicos. Es indispensable verificar por difracción de rayos X que el sólido remanente sea la misma forma cristalina de partida, porque durante el ensayo muchas sales y formas amorfas se convierten en la forma más estable y el valor obtenido corresponde a esa otra forma. La velocidad de disolución intrínseca se determina comprimiendo el polvo en un troquel que expone un área constante y conocida, y sumergiéndolo en el medio con agitación definida mientras se mide la concentración en el tiempo; la pendiente inicial dividida por el área da la velocidad intrínseca, un parámetro que no depende del tamaño de partícula y por eso permite comparar formas y sales entre sí de manera limpia.

Analito (qué se mide)

Solubilidad de equilibrio en función del pH y velocidad de disolución intrínseca por unidad de superficie

Matriz (en qué muestra)

Principios activos nuevos y sus sales y cocristales; polimorfos y formas amorfas; principios activos poco solubles; candidatos en preformulación; materias primas de distintos proveedores; formas farmacéuticas en desarrollo

Equipamiento necesario¿Dónde lo compro?

Agitador orbital o de balanceo con control de temperatura; centrífuga con control de temperatura; cromatógrafo líquido; prensa y troquel de disolución intrínseca con soporte para el equipo de disolución; difractómetro de rayos X de polvo; pH metro; balanza analítica; espectrofotómetro con celda de flujo.

Reactivos¿Dónde lo compro?

Medios de pH definido y medios biorrelevantes con sales biliares y lecitina; patrones de referencia; solventes cromatográficos; agua de calidad reactivo desgasificada.

Material de laboratorio¿Dónde lo compro?

Viales de vidrio con cierre; filtros de membrana de distintos materiales validados; troqueles de disolución intrínseca; portamuestras de difracción; jeringas; viales de inyección.

Consumibles¿Dónde lo compro?

Medios y patrones; filtros; viales; guantes; troqueles.

Unidad

kg/m³ · solubilidad de equilibrio a cada pH (mg/mL) · dosis número calculado · velocidad de disolución intrínseca (mg/min·cm²) · forma cristalina del sólido remanente · tiempo hasta el equilibrio

Rango de referencia

Se considera de alta solubilidad un principio activo cuya dosis máxima se disuelve en 250 mL de medio en todo el rango de pH de 1,2 a 6,8; las velocidades intrínsecas por debajo de 0,1 mg por minuto y centímetro cuadrado anticipan problemas de disolución

Norma que lo exige

Las guías internacionales armonizadas sobre desarrollo farmacéutico y sobre el sistema de clasificación biofarmacéutica; las disposiciones de la autoridad regulatoria nacional sobre bioexenciones, que exigen demostrar la alta solubilidad del principio activo; la Farmacopea Argentina en sus capítulos de solubilidad y de disolución; los procedimientos de desarrollo del laboratorionorma argentina

Norma que describe la técnica

Los capítulos de las farmacopeas de referencia sobre determinación de la velocidad de disolución intrínseca y sobre solubilidad; las guías de las agencias sobre el sistema de clasificación biofarmacéutica y sobre bioexenciones, con sus condiciones de ensayo de solubilidad; los métodos normalizados de preparación de medios biorrelevantesnorma argentina

Edición y vigencia de la norma

Farmacopeas de referencia en sus ediciones vigentes; guías sobre clasificación biofarmacéutica y bioexenciones vigentes

Volumen de muestra

Destructivo. De 10 a 100 mg por condición para solubilidad y unos 200 mg por disco de disolución intrínseca

Conservación y transporte

El sólido de partida se caracteriza antes del ensayo por difracción y por análisis térmico, y el remanente se recupera y se vuelve a caracterizar, porque la conversión de forma durante el ensayo es la causa más frecuente de resultados que no se reproducen. El material del filtro se elige tras verificar que no adsorba el analito, cosa que ocurre con fármacos lipofílicos y que da solubilidades falsamente bajas. Los medios biorrelevantes se preparan frescos y se usan el mismo día, ya que las sales biliares y la lecitina se degradan. La temperatura se controla durante todo el ensayo y se registra.

Límite de detección típico

Determinado por el método de valoración; en fármacos muy insolubles se requiere sensibilidad del orden de nanogramos por mililitro

Incertidumbre típica

Del orden del 10 al 20 % relativo en solubilidad y del 5 al 10 % en velocidad intrínseca, con la conversión de forma como riesgo principal

Área

Farmacéutico; Química analítica

Fecha de última actualización: 10/9/2026